Сэна Кобаякава с детства считался слабаком, который ни за что не мог дать сдачи обидчикам. В школе его часто держали за мишень насмешек и издевательств, и единственное его умение — ускользать из сложных ситуаций. Он оттачивал искусство побега до совершенства, что не приносило ему ни уверенности, ни статуса. По окончании средней школы парень перевёлся в частную школу, куда ходит его подруга детства Мамори Анэдзаки. Но и там издевательства не исчезли — они лишь стали жестче. Тогда на горизонте появляется редкая способность к быстрому бегу, которую замечает Ёити Хирума, самой грозы в школьной жизни. Не желая упускать такой шанс, Хирума принуждает Сену вступить в школьный клуб американского футбола. Так начинается новая глава его существования: тренировки, соперничество, новые союзники и испытания. Сента сталкивается с необходимостью работать в команде, преодолевать страхи и сомнения, и найти своё место в мире спорта — ведь бег для него становится не просто спасением, а ступенью к настоящему росту и самопринятию в Eyeshield 21.
